Fluconazole Axapharm

Composition

Principes actifs

Fluconazolum.

Excipients

Color.: E132 chez les capsules à 50 mg et 200 mg;

Excipiens pro capsula obducto.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Capsules à 50 mg, 150 mg, 200 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Candidoses des muqueuses. Celles-ci comprennent l’infection de l’oropharynx et de l’oesophage ainsi que les candidoses mucocutanées et les candidoses orales atrophiques chroniques (irritation chez les porteurs de prothèse dentaire).

Les patients sans comorbidités ainsi que les patients immunodéficients peuvent être traités.

Candidose vaginale aiguë ou récidivante.

Prophylaxie des infections à Candida chez les patients atteints de tumeurs malignes et prédisposés à ce type d’infections en raison d’une chimiothérapie anticancéreuse ou d’une radiothérapie.

Dermatomycoses, y compris Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, infections cutanées à Candida ainsi que Pityriasis versicolor.

L’utilisation dans le traitement de l’onychomycose n’est pas documentée cliniquement.

Candidémie.

Ménigite à Cryptococcus et prophylaxie des récidives de cette maladie chez les patients sidéens. Chez certains patients atteints de méningite à Cryptococcus, l’effet antifongique du fluconazole se développe plus lentement que celui de l’amphotéricine B ou de l’association d’amphotéricine B et de flucytosine, mais il n’existe cependant pas de différence significative par rapport au taux de guérison.

Fluconazol Axapharm peut également être utilisé pour traiter d’autres cryptococcoses (par ex. pulmonaire ou cutanée). Les patients sans comorbidités, les patients sidéens, les transplantés et les autres patients immunosupprimés peuvent également être traités par fluconazole.

Fluconazole Axapharm ne doit pas être utilisé pour le traitement de la teigne (tinea capitis) chez les enfants et les adolescents.

Posologie/Mode d’emploi

La dose journalière de fluconazole doit être déterminée en fonction de la nature et du degré de sévérité de l’infection fongique. La plupart des cas de candidose vaginale répondent à l’administration d’une dose unique. Le traitement des infections qui nécessitent l’administration de doses multiples doit être poursuivi jusqu’à ce que les paramètres cliniques ou les analyses de laboratoire indiquent la disparition de l’infection fongique active. Un traitement de trop courte durée peut conduire à une récidive de l’infection active. Les patients sidéens atteints d’une méningite à Cryptococcus ou d’une candidose superficielle récidivante des muqueuses doivent généralement recevoir un traitement prolongé pour éviter les récidives.

Adultes

1.Candidose oropharyngée: 50 à 100 mg une fois par jour pendant 7 à 14 jours.

Si nécessaire, le traitement peut être poursuivi plus longtemps en cas d’immunodéficience sévère.

2.Candidose orale atrophique chez les porteurs de prothèses dentaires: 50 mg une fois par jour pendant 14 jours. Un traitement antiseptique de la prothèse dentaire doit être entrepris parallèlement.

3.Dose recommandée de fluconazole pour la candidose œsophagienne: 200 à 400 mg le premier jour, puis 100 à 200 mg une fois par jour pendant 14 à 30 jours (jusqu'à rémission de la candidose œsophagienne). La durée du traitement peut être prolongée chez les patients présentant une fonction immunitaire fortement affectée.

4.Candidose vaginale: 150 mg en dose unique.

5.Prophylaxie des candidoses chez des patients présentant une neutropénie induite par une chimiothérapie ou une radiothérapie: 200 à 400 mg une fois par jour. Le traitement doit être instauré quelques jours avant la date prévue d’apparition de la neutropénie et poursuivi pendant encore 7 jours après l’atteinte d’un nombre de neutrophiles >1000 cellules/mm³.

6.Prophylaxie d’une candidose oropharyngée chez des patients sous chimiothérapie sans neutropénie grave: 400 mg une fois par semaine.

7.Dermatomycoses (par ex. Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris) et candidoses cutanées: 150 mg une fois par semaine ou 50 mg une fois par jour pendant 2 à 4 semaines.

Le Tinea pedis peut cependant nécessiter une durée de traitement allant jusqu’à 6 semaines.

8.Pityriasis versicolor: 300 mg une fois par semaine pendant 2 semaines ou 50 mg une fois par jour pendant 2 à 4 semaines.

Chez certains patients, une administration unique de 300 à 400 mg est suffisante. Dans d’autres cas, une troisième dose de 300 mg peut s’avérer nécessaire lors d’un schéma thérapeutique hebdomadaire.

9.Candidémie: 400 mg le premier jour, puis 200 mg une fois par jour les jours suivants. La durée du traitement est fonction de la réponse clinique. En cas de réponse clinique insuffisante, la dose peut être augmentée à 400 mg une fois par jour.

10.Méningite à Cryptococcus: 400 mg le premier jour, puis 200 à 400 mg une fois par jour les jours suivants, en fonction de la réponse du patient.

La durée du traitement est fonction de la réponse clinique et mycologique. Elle est habituellement de 6 à 8 semaines.

11.Prophylaxie des récidives de méningite à Cryptococcus chez les patients atteints du SIDA: après le traitement primaire, l’utilisation de fluconazole à une posologie de 200 mg une fois par jour en traitement suppresseur peut être poursuivie. Tant que l’on ne dispose d’aucune expérience sur la durée de traitement nécessaire, un traitement illimité, mais d’au moins 12 mois est recommandé.

Mode d’administration

Le fluconazole est disponible aussi bien pour une administration par voie orale (capsules ou poudre pour suspension) que pour une administration intraveineuse (solution pour perfusion). La voie d’administration dépend de l’état clinique du patient.

La biodisponibilité étant similaire entre l’administration par voie orale et intraveineuse, le passage d’une administration intraveineuse à une administration orale (ou vice versa) est possible sans ajustement posologique.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

Enfants âgés de 4 semaines ou plus et adolescents (voir «Pharmacocinétique», paragraphe «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Les capsules de Fluconazole Axapharm ne conviennent pas à une utilisation chez les enfants.

D’autres préparations de fluconazole sous une forme galénique appropriée (suspension orale ou solution pour perfusion) doivent être administrées aux enfants.

Il faut en particulier tenir compte du fait que les recommandations posologiques suivantes (en mg/kg) ne peuvent pas être appliquées dans tous les cas avec les dosages de capsules disponibles, surtout lorsque le poids corporel est faible.

La posologie chez les enfants et les adolescents est fonction du poids corporel (voir ci-dessous). La dose maximale de 400 mg par jour (correspondant à la plus forte dose chez les adultes) ne doit pas être dépassée.

En principe, le fluconazole est administré 1 fois par jour.

Comme c’est le cas chez les adultes, la durée du traitement dépend de la réponse clinique et mycologique à l’infection correspondante.

Candidoses des muqueuses: 2-3 mg/kg une fois par jour. Le premier jour, une dose initiale de 4-6 mg/kg peut être administrée afin d’atteindre plus rapidement les concentrations de l’état d’équilibre.

Candidémie: 6-12 mg/kg une fois par jour, selon le degré de sévérité de l’affection.

Infections à cryptocoques: 6-12 mg/kg une fois par jour, selon le degré de sévérité de l’affection.

Prophylaxie d’une candidose chez les patients immunodéficients présentant un risque accru en raison d’une neutropénie induite par une chimiothérapie ou une radiothérapie: 3-12 mg/kg une fois par jour en fonction du degré de sévérité et de la durée attendue de la neutropénie.

Le traitement doit être instauré quelques jours avant le début prévu de la neutropénie et poursuivi pendant encore 7 jours après l’atteint d’un nombre de neutrophiles >1000 cellules/mm³.

Patients âgés

Si la fonction rénale est normale (voir ci-dessous), il n’est pas nécessaire de modifier la posologie.

Patients présentants des troubles de la fonction rénale

Le fluconazole est principalement excrété avec l’urine sous forme inchangée. En cas de traitement par dose unique, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie.

Lorsqu’un traitement par doses multiples est nécessaire chez des patients présentant une insuffisance rénale, une dose initiale de 50 à 400 mg doit être administrée. Ensuite, la dose journalière (selon l’indication) doit être adaptée comme suit.

Si seule la concentration de la créatinine sérique (C_cr) est connue, la clairance de la créatinine (Cl_cr) peut être estimée au moyen de la formule suivante:

Hommes: CI_cr (ml/min.) = [(140 - âge) × (poids en kg)] / [72× C_cr (mg/100 ml)].

Femmes: résultat de la formule ci-dessus, multiplié par 0.85.

Il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les enfants présentant une insuffisance rénale. Par conséquent, il n’est pas possible d’établir des recommandations posologiques pour cette population.

Patients présentants des troubles de la fonction hépatique

Fluconazol n’a pas été étudié spécifiquement chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Il n’est donc pas possible d’établir des recommandations posologiques.

Contre-indications

-Hypersensibilité connue au fluconazole ou à l’un des excipients de Fluconazole Axapharm, ainsi qu’à d’autres dérivés azolés.

-Traitement simultané par des médicaments métabolisés par l’iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 et susceptibles d’allonger l’intervalle QT, tels que l’amiodarone, la quinidine, l’érythromycine ou le sertindole (voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Intervalle QT

Il n’existe pas d’étude approfondie de l’intervalle QT du fluconazole. Certains dérivés azolés ont toutefois été mis en relation avec un allongement du segment QT sur l’ECG, et de très rares cas d’allongements de l’intervalle QTc ainsi que des torsades de pointes ont été rapportés depuis l’introduction du fluconazole sur le marché. En présence de facteurs de risque potentiels de proarythmies, le fluconazole doit donc être utilisé avec prudence. Ces facteurs de risque englobent un allongement congénital ou acquis de l’intervalle QT, des cardiomyopathies (en particulier en présence d’une insuffisance cardiaque), des arythmies symptomatiques préexistantes, une bradycardie sinusale et des déséquilibres électrolytiques (en particulier une hypokaliémie). En outre, le risque est augmenté en cas de traitement concomitant par d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc. Cela vaut en particulier pour les substrats du CYP3A4 ayant un potentiel d’allongement de l’intervalle QT et pour les antiarythmiques tels que l’amiodarone. Le traitement simultané par des médicaments de ce type peut par conséquent être contre-indiqué (voir également «Interactions» et «Contre-indications»).

Avant de débuter et pendant le traitement par le fluconazole, l’équilibre électrolytique doit être surveillé et tout déséquilibre tel qu’une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doit être corrigé.

Hépatotoxicité

De rares cas d’hépatotoxique sévère ont été observés avec le fluconazole, dont certains ont eu une issue fatale, en particulier chez des patients atteints de graves maladies de fond. Dans les cas d’hépatotoxicité liée au fluconazole, aucune relation manifeste avec la dose journalière totale, la durée du traitement, le sexe ou l’âge des patients n’a été constatée. En règle générale, l’hépatotoxicité du fluconazole était réversible après l’arrêt du traitement.

Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués régulièrement durant un traitement par le fluconazole. Les patients qui, lors du traitement par le fluconazole, présentent des valeurs anormales des tests de la fonction hépatique doivent être surveillés afin de prévenir le développement d’une lésion hépatique plus grave. Le traitement par le fluconazole doit être arrêté lors de l’apparition d’indices cliniques d’une affection hépatique pouvant être imputée au fluconazole.

La prudence est de rigueur lors de l’administration de fluconazole à des patients présentant des troubles préexistants de la fonction hépatique.

Réactions cutanées

Dans des cas rares, des patients ont développé, durant le traitement par le fluconazole, des réactions cutanées sévères telles qu’un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, une PEAG (pustulose exanthématique aiguë généralisée) ou un syndrome DRESS. Un syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) est caractérisé par trois des symptômes suivants ou plus: réaction cutanée (telle qu’exanthème ou dermatite exfoliative), éosinophilie, fièvre et lymphadénopathie ainsi qu’une ou plusieurs complications systémiques telles qu’hépatite, myocardite, néphrite, péricardite, pneumonie interstitielle ou vasculite. Le syndrome DRESS peut survenir avec une latence de plusieurs semaines.

En cas d’apparition d’un exanthème pouvant être mis en relation avec le fluconazole chez un patient traité pour une infection fongique superficielle, le traitement doit être arrêté. Lorsqu’un exanthème apparaît chez un patient atteint d’une infection fongique invasive/systémique, une surveillance stricte s’impose et l’administration de fluconazole doit être arrêtée si des éruptions bulleuses, un érythème multiforme ou des symptômes systémiques supplémentaires tels que fièvre ou lymphadénopathie se développent.

Les patients sidéens sont davantage exposés à l’apparition de réactions cutanées graves.

Utilisation chez les femmes en âge de procréer

Des cas d’anomalies congénitales ont été rapportés chez des enfants dont les mères avaient été exposées au fluconazole pendant la grossesse (surtout pendant le premier trimestre) (voir «Grossesse, Allaitement»). Des cas d’avortements spontanés ont également été rapportés. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et environ 1 semaine (c.-à-d. 5 à 6 demi-vies) après la dernière dose du traitement.

Effets endocriniens

Une insuffisance surrénalienne a été rapportée dans le cadre de l’utilisation d’antifongiques azolés (y compris le fluconazole). Celle-ci était réversible dans la plupart des cas. Il convient de surveiller sur ce point en particulier les patients ayant des facteurs de risque préexistants d’insuffisance surrénalienne et ceux traités par un glucocorticoïde systémique.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, la prudence est de rigueur lors de l’administration de fluconazole (voir aussi «Instructions posologiques particulières»).

Interactions

Le fluconazole est un inhibiteur modéré des iso-enzymes CYP2C9 et CYP34A du cytochrome P450, ainsi qu’un inhibiteur de l’iso-enzyme CYP2C19. L’administration de fluconazole à des patients recevant en même temps des substances métabolisées par le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP3A4 peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances (voir «Interactions»). Lorsque ces substances ont une marge thérapeutique étroite, les patients doivent être surveillés attentivement.

Hypersensibilité

De rares cas d’anaphylaxie ont été décrits.

Les capsules de Fluconazole Axapharm 50/150/200 mg contiennent respectivement 41/123/164 mg de lactose par capsule. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) doivent tenir compte de ces quantités.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Le fluconazole est un inhibiteur modéré des enzymes hépatiques CYP3A4 et CYP2C9, ainsi qu’un inhibiteur du CYP2C19. En raison de ces propriétés, le principe actif possède un potentiel d’interactions considérable et il n’est pas possible de nommer ici tous les partenaires d’interaction potentiels. En cas d’administration concomitante d’autres médicaments, il convient donc en principe de consulter aussi leurs informations professionnelles respectives afin de s’informer sur leurs voies métaboliques et sur les ajustements posologiques (ou d’autres mesures) éventuellement nécessaires. Cela s’applique en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale ainsi que chez ceux qui prennent plusieurs comédications.

Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique du fluconazole

Rifampicine

L’administration concomitante de fluconazole et de rifampicine, un inducteur puissant des enzymes CYP, a entraîné une réduction de 25% de l’AUC (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps) du fluconazole et de 20% de la demi-vie du fluconazole. Lors d’un traitement concomitant par la rifampicine, une augmentation de la dose de fluconazole peut donc s’avérer nécessaire.

L’influence d’autres inducteurs enzymatiques n’a pas été étudiée. Il est toutefois vraisemblable que l’administration concomitante d’autres inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que carbamazépine, phénytoïne, mitotane, enzalutamide ou préparations de millepertuis) entraîne des modifications comparables. Il faut dès lors prendre en compte le fait qu’une induction enzymatique peut persister au moins 4 semaines après l’arrêt de l’inducteur.

Hydrochlorothiazide

L’administration concomitante d’hydrochlorothiazide (doses multiples) et de fluconazole a entrainé une augmentation de 40% de la concentration plasmatique du fluconazole. Chez les sujets sains, aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, il faut toutefois tenir compte de cette exposition accrue au fluconazole.

Influence du fluconazole sur la pharmacocinétique d’autres substances

En cas d’administration concomitante avec des médicaments métabolisés par le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP3A4, le fluconazole peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Le risque d’effets indésirables peut être augmenté en conséquence. Les répercussions de cette association dépendent du principe actif et de sa marge thérapeutique. Les patients recevant des traitements concomitants de ce type doivent par conséquent être étroitement surveillés et un ajustement posologique est éventuellement à envisager. Il faut tenir compte du fait que l’effet inhibiteur enzymatique du fluconazole persiste 4 à 5 jours au-delà de l’arrêt du traitement en raison de sa longue demi-vie. En cas d’administration concomitante de substances présentant une fenêtre thérapeutique étroite (telles que la ciclosporine), leur concentration plasmatique doit donc également être surveillée après l’arrêt du fluconazole et la dose doit éventuellement être adaptée.

Il faut également tenir compte du fait qu’en cas d’utilisation de médicaments dont le principe actif est appliqué en tant que prodrogue et la transformation en fraction active implique une participation importante du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19, l’administration concomitante d’un inhibiteur enzymatique tel que le fluconazole peut entraîner une diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques de la fraction active et ainsi une efficacité réduite. Ceci s’applique par ex. au losartan. Dans le cas d’un traitement concomitant par le fluconazole, la pression artérielle de ces patients doit être étroitement surveillée. D’autres exemples sont la carbamazépine, le clopidogrel, la primidone ou l’acide valproïque.

Substrats du CYP3A4

Dans des études cliniques, l’administration concomitante de fluconazole et de substrats du CYP3A4 a entraîné une augmentation de l’exposition à ces substrats. En cas d’administration concomitante de fluconazole et de substrats du CYP3A4 ayant le potentiel d’allonger l’intervalle QT, le risque de tachyarythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointes, est ainsi accru. L’administration concomitante de fluconazole avec de tels principes actifs est donc contre-indiquée. Ceci s’applique par ex. à l’amiodarone, à la quinidine, à l’érythromycine ou au sertindole.

Substrats du CYP2C9/CYP2C19

L’administration concomitante de fluconazole et de substrats du CYP2C9 ou du CYP2C19 peut entraîner une exposition accrue à ces principes actifs. Les patients traités à la fois par du fluconazole et des substrats de ces iso-enzymes doivent faire l’objet d’une surveillance étroite quant aux effets indésirables.

Le tableau suivant présente des exemples de médicaments dont la pharmacocinétique peut être influencée par le fluconazole. Cette liste ne prétend pas être exhaustive. En cas d’administration concomitante d’autres médicaments et de fluconazole, il convient donc en principe de consulter aussi leurs informations professionnelles respectives. Des effets similaires sont également à prévoir avec d’autres principes actifs qui sont aussi des substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19.

Les recommandations suivantes sont définies comme suit:

-«contre-indiqué»: substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 associés à des effets indésirables potentiellement graves et irréversibles dans certains cas (par ex. torsades de pointes, rhabdomyolyse, etc.). Le médicament ne doit en aucun cas être co-administré avec du fluconazole (voir «Contre-indications»).

-«déconseillé»: substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 s’accompagnant d’une augmentation ou d’une réduction des concentrations plasmatiques associées à un risque significativement accru d’effets indésirables cliniquement pertinents ou dont une efficacité réduite représente un risque pertinent pour le patient. L’utilisation de ce type de médicament pendant le traitement ou au cours des deux semaines suivant l’arrêt du fluconazole doit être évitée, sauf si le bénéfice l’emporte sur les risques potentiellement accrus. Si, en raison de l’absence d’alternatives ou d’une intolérance aux autres principes actifs, l’administration concomitante est inévitable, le patient doit faire l’objet d’une surveillance minutieuse et étroite, et la posologie du médicament co-administré doit éventuellement être adaptée. Pour les principes actifs pour lesquels des concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques («Therapeutic Drug Monitoring», TDM).

-«à utiliser avec précaution»: substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 pour lesquels des concentrations plasmatiques accrues ou réduites peuvent représenter un risque cliniquement pertinent. Si le médicament est co-administré avec le fluconazole, une surveillance minutieuse est recommandée. Pour les principes actifs pour lesquels des concentrations cibles sont définies, un TDM est recommandé. La posologie du médicament co-administré doit éventuellement être adaptée.

-«utilisation possible»: aucune interaction cliniquement pertinente. L’utilisation concomitante du principe actif et de fluconazole est possible et aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

En cas d’administration concomitante d’associations d’antiviraux (VIH ou VHC), il faut tenir compte du fait que l’effet net de l’interaction attendue dépend fortement des propriétés pharmacocinétiques des principes actifs contenus (substrats, inducteurs, inhibiteurs enzymatiques).

Pour les médicaments pour lesquels il existe des études d’interactions spécifiques avec le fluconazole, les résultats sont présentés en détail dans le tableau ci-dessous.

^a si disponible: rapport test/référence (geometric mean changes) avec un intervalle de confiance de 90% ou de 95%; sinon, modification de chaque paramètre en pourcentage.

^b «V_ss»: Steady-State volume of distribution (volume de distribution à l’état d’équilibre).

^c «k_el»: elimination rate constant (constante de vitesse d’élimination).

«QD»: une fois par jour, «BID»: deux fois par jour, «TID»: trois fois par jour.

Interactions pharmacodynamiques

Antagonistes de la vitamine K

Dans une étude d’interactions, un allongement du temps de prothrombine de 12% a été observé lors de l’administration concomitante de fluconazole et de warfarine à des sujets en bonne santé. Il n’existe aucune étude avec l’acénocoumarol ou la phenprocoumone. Après la commercialisation, des saignements (épistaxis, hématurie, méléna, hémorragies gastro-intestinales) ont été décrits en relation avec une augmentation du temps de prothrombine chez des patients recevant simultanément du fluconazole et de la warfarine. Chez les patients qui reçoivent des anticoagulants antagonistes de la vitamine K conjointement avec du fluconazole, il faut contrôler étroitement l’INR et, le cas échéant, adapter la posologie des anticoagulants.

Amphotéricine B

Des études in vitro ont mis en évidence un antagonisme entre l’amphotéricine B et les dérivés azolés. Le mécanisme d’action des imidazolés repose sur l’inhibition de la synthèse de l’ergostérol au niveau de la membrane cellulaire fongique. L’amphotéricine B se lie aux stéroïdes dans la membrane cellulaire et modifie la perméabilité de celle-ci. Un effet semblable peut survenir avec l’amphotéricine B liposomale. La pertinence clinique de cet antagonisme est encore inconnue.

Dans le cadre d’expériences animales, l’administration concomitante de fluconazole et d’amphotéricine B à des souris immunodéficientes ou immunocompétentes infectées a donné les résultats suivants: antagonisme des deux principes actifs dans les cas d’infection systémique à A. fumigatus; aucune interaction dans les cas d’infection intracrânienne à Cryptococcus neoformans; léger effet antifongique additif dans les cas d’infection systémique à C. albicans. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.

Grossesse, allaitement

Grossesse

L’utilisation du fluconazole pendant la grossesse doit être évitée sauf si, en présence d’une infection fongique sévère ou potentiellement létale, les bénéfices attendus du fluconazole l’emportent sur les risques encourus par le fœtus. Une grossesse doit être exclue avant le début du traitement. (Pour l’utilisation chez les femmes en âge de procréer, voir «Mises en garde et précautions»).

Des cas d’anomalies congénitales multiples ont été rapportés chez des enfants dont les mères avaient été traitées (surtout pendant le premier trimestre de la grossesse) pendant trois mois ou plus par des doses élevées de fluconazole (400 à 800 mg/jour). Il s’agit ici d’un schéma de malformations caractéristique rare qui a comporté les anomalies suivantes: brachycéphalie, fentes palatines et autres malformations faciales, développement anormal de la voûte crânienne, os anormalement longs, côtes anormalement minces, fémurs arqués et arthrogrypose, ainsi que des anomalies cardiaques congénitales. Un lien entre l’administration du fluconazole et ces événements indésirables ne peut pas être exclu.

Des cas d’avortements spontanés et d’anomalies congénitales (en particulier du système cardiovasculaire) chez des enfants ont également été rapportés lorsque les mères avaient été traitées par seulement 150 mg de fluconazole en doses uniques ou multiples au cours du premier trimestre de grossesse.

Dans les études chez l’animal, des effets indésirables sur le fœtus ont été également observés lorsque des doses élevées, toxiques pour la mère, étaient administrées (voir «Données précliniques»).

Allaitement

Le fluconazole passe dans le lait maternel. Des concentrations de fluconazole dans le lait maternel semblables aux concentrations plasmatiques ont été observées (voir «Pharmacocinétique»). L’absorption quotidienne de fluconazole par le nourrisson à travers le lait maternel (lors d’une absorption de 150 ml/kg/jour de lait maternel) est estimée à environ 40% de la dose néonatale recommandée (pour les nourrissons de moins de 2 semaines) ou de 13% de la dose recommandée pour les nourrissons souffrant de candidose des muqueuses.

Il est déconseillé d’allaiter pendant l’utilisation de fluconazole, en particulier à des doses élevées.

En revanche, l’allaitement peut être poursuivi après une dose unique de 150 mg de fluconazole. Il est toutefois recommandé de tirer le lait et de l’éliminer pendant les 48 heures suivant la prise du médicament.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant l’influence du fluconazole sur l’aptitude à la conduite n’a été menée. Le fluconazole peut cependant entraîner des effets indésirables tels que des vertiges et, occasionnellement, des crises convulsives, qui sont susceptibles d’altérer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par le fluconazole avec la fréquence suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100) et rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (événements obtenus le plus souvent à partir de notifications spontanées de surveillance du marché et dont la fréquence exacte ne peut être estimée de manière fiable).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares: neutropénie, leucopénie, thrombopénie, agranulocytose.

Affections du système immunitaire

Rares: anaphylaxie, angioœdème.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rares: hypokaliémie, hypertriglycéridémie, hypercholestérémie.

Affections psychiatriques

Occasionnels: insomnie, envie de dormir.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées.

Occasionnels: vertiges, paresthésies, dysgueusie, convulsions.

Rares: tremblements.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Occasionnels: vertige rotationnel.

Affections cardiaques

Rares: allongement du QT, torsades de pointes.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleur abdominale, diarrhée, nausées, vomissements.

Occasionnels: bouche sèche, flatulence, dyspepsie.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: augmentation de l’ALAT et/ou de l’ASAT, augmentation des phosphatases alcalines.

Occasionnels: hyperbilirubinémie, ictère, cholestase.

Rares: hépatite, nécrose hépatocellulaire, insuffisance hépatique (avec issue fatale dans des cas isolés).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: exanthème.

Occasionnels: prurit, urticaire, transpiration accrue, exanthème médicamenteux (y compris exanthème médicamenteux fixe).

Rares: alopécie, œdème de la face, dermatite exfoliative, réactions cutanées sévères (par ex. syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, PEAG et syndrome DRESS; voir «Mises en garde et précautions»).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: myalgie.

Troubles généraux

Occasionnels: fatigue, malaise, asthénie, fièvre.

Chez certains patients, en particulier chez ceux souffrant de maladies primaires sévères telles que le SIDA ou de tumeurs malignes, des anomalies des fonctions rénale et hépatique et des troubles hématologiques tels qu’une éosinophilie et une anémie (voir «Mises en garde et précautions») ont été observés pendant le traitement par le fluconazole ou par d’autres préparations comparables. Leur signification clinique et leur lien de causalité avec le traitement par le fluconazole ne sont toutefois pas clairs.

Pédiatrie

Dans les études cliniques, le profil et la fréquence des effets indésirables (y compris les modifications des paramètres biologiques) étaient comparables chez les enfants et chez les adultes.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Des cas d’hallucinations et/ou de comportements paranoïdes ont été rapportés après un surdosage du fluconazole (avec des doses supposées allant jusqu’à 8200 mg).

Traitement

Il n’existe aucun antidote spécifique. Un traitement symptomatique (avec des mesures de soutien et un lavage gastrique si nécessaire) doit éventuellement être mis en place.

Le fluconazole est essentiellement excrété dans l’urine; une diurèse forcée pourrait donc favoriser son élimination. Une séance d’hémodialyse de 3 heures réduit les concentrations plasmatiques de 50% environ.

Propriétés/Effets

Code ATC

J02AC01

Mécanisme d’action

Aucune donnée.

Pharmacodynamique

Le fluconazole est un antifongique triazolé, qui inhibe de façon spécifique la synthèse des stérols fongiques. Le fluconazole agit spécifiquement sur les enzymes fongiques dépendantes du cytochrome P450.

Dans le modèle animal, le fluconazole s’est avéré efficace aussi bien après administration intraveineuse qu’après administration orale pour le traitement des infections fongiques suivantes:

-infections à Candida sp., y compris la candidose systémique chez l’animal immunodéficient,

-infections à Cryptococcus neoformans, y compris les infections intracrâniennes,

-infections à Microsporum sp.,

-infections à Trichophyton sp.,

-infections à Blastomyces dermatitidis,

-infections à Coccidioides immitis, y compris les infections intracrâniennes et

-infections à Histoplasma capsulatum chez des animaux normaux et immunosupprimés.

Des surinfections par des espèces de Candida qui n’appartiennent pas à Candida albicans ont été décrites. Ces espèces de Candida (par ex. Candida krusei) sont souvent insensibles au fluconazole. Le cas échéant, de telles situations nécessitent un traitement antifongique alternatif.

Efficacité clinique

Aucune donnée.

Pharmacocinétique

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole en administration intraveineuse et orale sont semblables. Après administration orale, le fluconazole est bien résorbé, les concentrations plasmatiques et la biodisponibilité systémique atteignent plus de 90% de celles obtenues après administration intraveineuse.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée. Les pics de concentration plasmatique après une administration unique orale de 100 mg et de 400 mg de fluconazole sont de 1.9 mg/l et de 6.7 mg/l respectivement. Une administration orale pendant 6 à 10 jours conduit à une concentration plasmatique maximale 2.5 fois plus élevée que celle obtenue après une dose unique.

Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en 5 à 10 jours lors d’une administration orale de 50 à 400 mg une fois par jour. Si la dose est doublée le premier jour de traitement, les 90% de la concentration plasmatique observée à l’état d’équilibre sont atteints dès le 2^ème jour.

La résorption après administration orale n’est pas influencée par la prise simultanée de nourriture. Chez le sujet à jeun, les concentrations plasmatiques maximales surviennent environ 0.5 à 1.5 heure après l’administration du médicament.

Distribution

Le volume de distribution est proche de celui de l’eau corporelle totale (0.8 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est faible (12%). Les concentrations dans la salive et dans les expectorations sont semblables aux concentrations plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les concentrations de fluconazole dans le liquide céphalorachidien atteignent 80% des concentrations plasmatiques. En l’absence d’inflammation méningée, les concentrations dans le liquide céphalorachidien représentent 60% des concentrations plasmatiques.

Dans la couche cornée, dans l’épiderme et dans les glandes sudoripares de la peau, le fluconazole atteint des concentrations élevées, qui dépassent les concentrations sériques. Le fluconazole s’accumule dans la couche cornée. Lors de l’administration d’une dose journalière de 50 mg en une seule prise pendant 12 jours, les concentrations de fluconazole dans la couche cornée étaient de 73.3 µg/g après 12 jours; elles atteignaient encore 5.8 µg/g sept jours après l’arrêt du traitement. Pour une posologie de 150 mg une fois par semaine pendant 2 semaines, la concentration maximale dans la couche cornée était de 23.4 µg/g le 7^ème jour et de 7.1 µg/g 7 jours après la deuxième dose.

Le fluconazole passe la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. Dans une étude menée sur n = 10 sujets, le fluconazole était détectable dans le lait maternel pendant 48 heures après l’administration d’une dose unique de 150 mg. La concentration moyenne dans le lait maternel correspondait à environ 98% de celle dans le plasma de la mère.

Métabolisme

Aucun métabolite circulant n’a été détecté.

Élimination

La demi-vie plasmatique est d’environ 30 heures. Le fluconazole est essentiellement excrété par voie rénale; 80% de la dose administrée sont éliminés sous forme inchangée dans l’urine. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine.

La longue demi-vie plasmatique permet l’administration d’une dose unique en cas de candidose vaginale et l’administration d’une dose quotidienne ou d’une dose hebdomadaire dans les autres indications.

Le fluconazole agit spécifiquement sur les enzymes fongiques dépendantes du cytochrome P450. Le fluconazole n’influence ni les concentrations plasmatiques de testostérone chez l’homme ni les concentrations d’hormones stéroïdes chez la femme en âge de procréer.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

Chez les enfants, la clairance systémique est environ deux fois plus élevée que chez les adultes. Par conséquent, la demi-vie est plus courte chez les enfants (environ 20 heures) que chez les adultes. Lors d’une administration une fois par jour, l’état d’équilibre a été atteint après environ 4 à 5 jours chez les enfants.

Le volume de distribution est plus élevé chez les enfants que chez les adultes: 950 ml/kg chez les enfants dont l’âge moyen est de 6 mois et 880 ml/kg chez les enfants dont l’âge moyen est de 10 ans.

Données pharmacocinétiques chez les enfants et les adolescents

*Déterminée le dernier jour.

Patients âgés

La pharmacocinétique d’une dose orale unique de 50 mg de fluconazole a été étudiée chez 22 volontaires d’un âge ≥65 ans. 10 de ces patients ont reçu simultanément un diurétique. Par rapport aux données de populations d’adultes plus jeunes, la concentration plasmatique maximale était augmentée d’un facteur d’environ 1.4 et elle a été atteinte 1.2 heure après la prise. Par rapport aux sujets plus jeunes, l’AUC moyenne était augmentée d’un facteur d’environ 2.2 et la demi-vie était allongée d’un facteur d’environ 2.1. De plus, la clairance rénale estimée ainsi que le pourcentage de substance inchangée dans l’urine étaient plus bas chez les volontaires âgés que chez les sujets plus jeunes. Les valeurs de la clairance de la créatinine étaient en général aussi diminuées (en moyenne à 74 ml/min) chez les sujets âgés. Ces résultats indiquent que la modification de la pharmacocinétique du fluconazole chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes est due à la limitation de la fonction rénale.

Troubles de la fonction rénale

Une réduction de la fonction rénale influence fortement la pharmacocinétique du fluconazole. Il existe un rapport inverse entre la demi-vie d’élimination de la substance et la clairance de la créatinine. En cas d’insuffisance rénale, il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose de Fluconazole Axapharm (voir. «Instructions posologiques particulières: Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).

Hémodialyse

Une hémodialyse de 3 heures réduit les concentrations plasmatiques de fluconazole de 50% environ.

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique du fluconazole n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Données précliniques

Mutagénicité

Les études de mutagénicité avec le fluconazole, portant sur quatre souches de S. typhimurium et sur le système des cellules L5178Y de lymphome chez la souris, avec et sans activité métabolique, sont restées négatives.

Les études cytogénétiques in vivo (cellules de moelle osseuse de souris après administration orale de fluconazole) et les études in vitro (lymphocytes humains dans une solution contenant 1000 µg/ml de fluconazole) n’ont mis en évidence aucun indice de mutations chromosomiques.

Carcinogénicité

Des études au long cours menées sur des souris et des rats qui ont reçu du fluconazole durant 24 mois à des doses journalières orales de 2.5 mg/kg, 5 mg/kg ou 10 mg/kg (environ 2 à 7 fois la dose recommandée chez l’homme) n’ont mis en évidence aucun indice de potentiel cancérogène du fluconazole.

Les rats mâles, traités par 5 mg et 10 mg de fluconazole/kg/jour, ont présenté une incidence accrue d’adénomes hépatocellulaires.

Fertilité

La fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été influencée par l’administration quotidienne de 5 mg, 10 mg ou 20 mg de fluconazole p.o., ou de 5 mg, 25 mg ou 75 mg de fluconazole/kg en IV, bien que la gestation ait été légèrement prolongée pour des doses orales de 20 mg/kg.

Toxicité sur la reproduction

Dans des études d’embryotoxicité menées sur des rats, des dosages de 5 ou 10 mg/kg n’ont pas eu d’influence sur le fœtus. A des dosages de 25 mg/kg et 50 mg/kg ou plus, des anomalies anatomiques (côte supplémentaire, dilatation des bassinets) ainsi qu’un retard de l’ossification ont été observés à une fréquence accrue. Chez les rats qui ont reçu des doses allant de 80 mg/kg (environ 20 à 60 fois la dose recommandée chez l’homme) à 320 mg/kg, des anomalies fœtales telles que des côtes ondulées, une fente palatine et une ossification craniofaciale défectueuse ont été fréquemment observées. En outre, le taux de mortalité était accru. Ces effets s’accompagnent d’une inhibition de la synthèse des œstrogènes chez les rats et sont probablement la conséquence de l’effet connu d’une diminution du taux d’œstrogènes sur la grossesse, l’organogenèse et la mise bas.

Chez les lapines en gestation, une altération du gain pondéral a été observée pour tous les dosages du fluconazole. A des doses supérieures à 20 mg/kg, des avortements se sont produits.

Dans une étude périnatale menée sur des rats traités par 5 mg/kg, 20 mg/kg et 40 mg/kg de fluconazole IV, une dystocie et une prolongation de la mise bas ont été observées chez certains animaux à la posologie de 20 mg/kg (environ 5 à 15 fois la posologie recommandée chez l’homme) et à la posologie de 40 mg/kg; ces manifestations n’ont cependant pas été observées pour une posologie de 5 mg/kg.

A ces doses, les mises bas compliquées étaient accompagnées d’une légère augmentation du nombre de mort-nés et d’une diminution de celui des nouveau-nés survivants.

Chez les rats, l’effet sur la mise bas peut être imputé à l’effet antiœstrogénique, spécifique à l’espèce, des hautes doses de fluconazole. Chez les femmes traitées par fluconazole, ces modifications hormonales n’ont pas été observées.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25°C), dans l’emballage original et hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Les capsules doivent être avalées entières.

Numéro d’autorisation

58454 (Swissmedic)

Présentation

Capsules à 50 mg: emballages à 7 et 28 capsules. [B]

Capsules à 150 mg: emballages à 1 et 4 capsules. [B]

Capsules à 200 mg: emballages à 2 et 7 capsules. [B]

Titulaire de l’autorisation

axapharm ag, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Janvier 2021.